496.特殊的见面方式
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这次是说的如何在临床上分辨雌雄，性发育异常或者障碍在诊断上可不只是看看器官听听声音那么简单。
人从受精卵发育到成年男女，会历经胚胎时期、婴幼儿时期、儿童时期和青少年时期等阶段，而在发育过程中，会依赖于下丘脑-垂体-性腺轴的正常功能。由于染色体畸变或基因突变等原因会引起性别分化过程异常，从而导致患者染色体性别、性腺性别、表现型性别及社会性别之间的不一致。为此，2006年，欧洲儿科内分泌协会和LawsonWilkins儿科内分泌协会提出将这些两性畸形以及一些影响性发育的性染色体病，统称为性发育异常）。本文从DSD患者的病史收集、疾病的诊断定性、DSD的治疗等方面进行介绍。
病史收集
对DSD患者的病史收集资料应该包含多项内容，但是基本可分为4类。
观察指标
包括：患者的身高、体质量、体质量指数。第二性征发育情况，对男性患者来说，要考察胡须、喉结、腋毛、**发育、**、**体积、**长度、有无**等发育情况；对女性患者要考察**发育、腋毛、**生长、外阴分期等。其他DSD常见表型：如Turner综合征的患者要考察是否存在蹼颈、肘外翻等。
听诊指标
即听患者声音的粗细，考察患者是否变声，女性是否声粗。但要注意患者年龄是否在变声期：男性变声期在14~16岁，到18岁可完成；女性在13~15岁，最迟到16岁左右。
病史情况
出生状况：出生时有无窒息、难产、早产等情况，患者的出生评分，出生时有无生殖器外观或者其他畸形等；出生后生长发育状况，生长曲线，智力发育情况。青春期发育情况：第二性征及外生殖器发育，晨勃、遗精或**的次数频率，月经来潮，身高迅速增长等。有无合并嗅觉异常、色盲、神经性耳聋等DSD常见合并表型。诊疗史：是否用过激素替代治疗。既往史：有无腮腺炎、颅脑外伤、颅脑肿瘤或手术等病史。家族史：家族中有无近亲婚配史、有无兄弟姐妹、有无类似此病史。
实验室检查
性激素检测是最基本的评估指标，包括：黄体生成激素、促卵泡激素、催乳素、孕酮、睾酮、雌二醇；甲状腺轴功能评估；肾上腺轴功能评估；其他类固醇激素检测：包括脱氢表雄酮、雄烯二酮、双氢睾酮、游离睾酮和性激素结合球蛋白等；染色体核型分析；必要时，进行兴奋试验：如促性腺激素释放激素兴奋试验，人绒毛膜促性腺激素兴奋试验，胰岛素低血糖兴奋试验，促肾上腺皮质激素兴奋试验等；前列腺**超、子宫附件彩超、肾上腺CT、垂体磁共振成像；左手及腕骨龄片；基因诊断资料等。
另外，下丘脑GnRH分泌脉冲也是重要的考察指标。据2011年的文献报道，个体在胚胎时期，HG轴处于激活状态并维持到出生后数月或数年后，出现中枢抑制，即HG轴出现静息状态，青春期前HG轴重新开始活跃并促进性成熟。
02
定性诊断
DSD按性激素检测指标、促性腺激素分泌水平分为高促性腺激素性功能减退症、低促性腺激素性功能减退症和正促性腺激素性功能减退症。按照LHFSH水平来评价：LHFSH升高，若性激素分泌下降，可能是因为性腺发育不良，即LHFSH抵抗，常见疾病包括Klinefelter综合征、Turner综合征、原发性腺发育不良等；若性激素分泌下降，则可能是因为性激素不敏感，如完全性雄性激素不敏感综合征。LHFSH水平下降，若性激素水平下降，可能是因为下丘脑或垂体功能缺陷，常见疾病如特发性Gn性腺功能减退症、先天性或继发性垂体功能减退症；若性激素分泌升高，则可能是因为性激素合成过多，常见如性腺肿瘤。LHFSH正常，则情况较为复杂，需结合患者具体临床表现综合判断。常见如多囊卵巢综合征、部分性雄激素不敏感综合征、5α-还原酶缺陷症、先天性肾上腺皮质增生症、部分性性激素合成不足、卵巢DSD等。
高促性腺激素性腺功能减退症
高Gn性腺功能减退症大体分为先天性和后天性两类。先天性高Gn性腺功能减退症疾病可通过染色体核型分析与基因筛查结果得到，其疾病包括：Klinefeher综合征、Turner综合征、单纯性性腺发育不良、唯支持细胞综合征、46，XX**DSD、46，XY完全性腺发育不良、卵睾DSD、雄激素不敏感综合征、17α-羟化酶缺陷症等。后天性高促Gn性腺功能减退症是通过详细的病史询问获得，包括多分泌腺自身免疫综合征，放射性损伤、外伤、药物导致的DSD，病毒性**炎等。
按染色体异常与否，可分为染色体核型异常型和染色体核型正常型。染色体核型异常型主要包括45，X0、45，X046、XX嵌合体、47，XXY、47，XXX等染色体异常。染色体核型正常型主要包括单纯性腺发育不良；染色体表型与染色体核型不一致，主要包括46，XX男性、46，XY女性和卵睾DSD；性激素合成酶缺陷，如芳香化酶缺陷症、17α-羟化酶缺陷症；性激素作用缺陷，如雄激素不敏感综合征，LH抵抗综合征。
Klinefelter综合征
其典型核型为47，XXY或46，XY47，XXY嵌合。少见核型为48，XXXY、48，XXYY、49，XXXYY、49，XXXXY等。主要的临床表现为：**小而质硬、**短小、男性**发育、类无睾体型、不同程度智力低下、高Gn、低雄激素等。
Turner综合征
其典型核型为45，X0或45，X046，XX嵌合；少见核型为45，X046，XY嵌合、45，X047，XXX。结构异常核型常见的是：46，XXi、46，XXi、46，XXq-、46，XX-、46，X，r等。主要临床表现为：卵巢发育不良、原发性闭经、身材矮小、多发性色素痣、肘外翻、蹼颈、盾胸、第4掌骨短、主动脉瓣畸形、高Gn和低雌激素等。
性反转
指的是染色体表型与性腺表型相反的一类疾病。基因表型主要为2种：46，XY女性，染色体核型46，XY，性腺为卵巢，外生殖器为女性；46，XX男性，染色体核型46，XX，性腺为**，外生殖器为男性。此类患者多数发育不良，如卵巢多为条索状性腺，且有恶变可能。
卵睾DSD
该病是指个体同时有**和卵巢两种性腺组织的DSD。体内所具**和卵巢皆可有内分泌功能，即体内同时有雄激素和雌激素，但常以其中一种激素占优势。外生殖器可表现为女性，也可表现为男性，第二性征的发育往往随占优势的激素而定，因此Gn水平也可以正常。依据性腺的具体类型和位置，可分为：单侧性，一侧为卵睾，另一侧为卵巢或**；双侧型，两侧均为卵睾；分侧型，一侧为卵巢，另一侧为**。
性激素合成缺陷
主要是因为在类固醇激素的合成过程中，缺少细胞色素45017和17α-羟化酶17，20-碳链裂解酶，CY的缺乏会导致17-羟孕烯醇酮、17-羟孕酮、脱氢表雄酮、雄烯二酮合成的缺乏，最终导致睾酮和雌二醇的合成减少。临床表现多为男性假两性畸形，女性性幼稚；同时常伴有高血压、低血钾、肾上腺皮质增生等症状。
低促性腺激素性腺功能减退症
低Gn性腺功能减退症的主要成因是下丘脑病变和垂体病变。造成下丘脑病变的成因主要包括过度运动、神经性厌食、神经胶质瘤、浸润性疾病、GnRH类似物的使用、颅脑照射、外伤、特发性GnRH合成或分泌异常等；而造成垂体病变的原因主要包括：垂体占位性病变、颅咽管瘤、泌乳素瘤、生殖细胞瘤、其他肿瘤或囊肿、占位性病变术后、颅脑照射、垂体卒中、外伤等。但也有部分患者也可因性激素合成过多，使Gn合成被反馈性抑制。
IHH
IHH是一类由于下丘脑GnRH合成、释放或作用缺陷，导致垂体Gn和性腺性激素合成不足，青春期发育延迟或缺失、不育的一类疾病。根据是否合并嗅觉异常，IHH可分为两类：伴有嗅觉缺失或减退的卡尔曼综合征和嗅觉正常的IHH。
IHH的发病机制为：GnRH神经元在胚胎时期从嗅板途经嗅球迁移到下丘脑弓状核，在迁移过程完成分化、增殖、成熟。参与该过程的基因突变可能导致IHH的发生；IHH是一个遗传异质性疾病，可表现为常染色体显性遗传，常染色体隐性遗传及X-连锁隐性遗传，且不同遗传模式对应不同致病基因，目前已知30余个IHH致病基因。
IHH的诊断标准如下：无自发青春期发育；性激素水平低于正常；LHFSH低于正常或处于正常低限；垂体功能正常；年龄大于18岁，伴有嗅觉减退可将年龄放宽至16岁；需与体质性青春期延迟相鉴别。
先天性垂体功能减退症
致病原因包括：围产期损伤、缺氧；围产期感染；垂体发育和转录有关的基因异常，与先天性垂体功能减退症有关的基因主要包括Hesx1、itx1itx2、Lhx3Lhx4、G1i2rol、it1、Six6Sox3、Tit／Txl9、SF-1等，多条内分泌轴同时存在功能缺陷。
正促性腺激素性腺功能减退症
正Gn性腺功能减退症较为复杂，需通过综合分析确定。常见成因包括：HG轴节律异常、CAH、部分性性激素合成缺陷、部分性性激素作用缺陷。
CAH
CAH是较常见的常染色体隐性遗传病，是由于皮质激素合成过程中所需酶的先天缺陷所致皮质醇合成不足，负反馈作用于垂体，导致ACTH增多，进而使得肾上腺皮质增生，皮质醇前体物质及其他类固醇激素合成增多而出现一系列临床表现。CAH的分类主要包括：类脂性肾上腺增生症、17α-羟化酶17，20-碳链裂解酶缺陷症、3β类固醇脱氢酶缺陷症、21α-羟化酶缺陷症、11β-羟化酶缺陷症。
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11β-羟化酶缺陷症是因为CY111缺失造成的雄激素合成过多，导致女性男性化，男性性早熟，同时常伴随高血压、低血钾和肾上腺皮质增生。
5α-还原酶缺陷症是因为类固醇5α-还原酶2缺失造成的双氢睾酮合成不足，导致不同程度的尿道下裂。
COS
COS的诊断标准为：稀发排卵或无排卵；高雄激素的临床表现和或高雄激素血症；一侧或双侧≥12个小卵泡，直径2～9mm，和或卵巢体积大于10ml；排他：排除CAH、库欣病、肿瘤等疾病。其中、、符合任意两项+即为确诊，符合2003年鹿特丹COS诊断标准。
人从受精卵发育到成年男女，会历经胚胎时期、婴幼儿时期、儿童时期和青少年时期等阶段，而在发育过程中，会依赖于下丘脑-垂体-性腺轴的正常功能。由于染色体畸变或基因突变等原因会引起性别分化过程异常，从而导致患者染色体性别、性腺性别、表现型性别及社会性别之间的不一致。为此，2006年，欧洲儿科内分泌协会和LawsonWilkins儿科内分泌协会提出将这些两性畸形以及一些影响性发育的性染色体病，统称为性发育异常）。本文从DSD患者的病史收集、疾病的诊断定性、DSD的治疗等方面进行介绍。
病史收集
对DSD患者的病史收集资料应该包含多项内容，但是基本可分为4类。
观察指标
包括：患者的身高、体质量、体质量指数。第二性征发育情况，对男性患者来说，要考察胡须、喉结、腋毛、**发育、**、**体积、**长度、有无**等发育情况；对女性患者要考察**发育、腋毛、**生长、外阴分期等。其他DSD常见表型：如Turner综合征的患者要考察是否存在蹼颈、肘外翻等。
听诊指标
即听患者声音的粗细，考察患者是否变声，女性是否声粗。但要注意患者年龄是否在变声期：男性变声期在14~16岁，到18岁可完成；女性在13~15岁，最迟到16岁左右。
病史情况
出生状况：出生时有无窒息、难产、早产等情况，患者的出生评分，出生时有无生殖器外观或者其他畸形等；出生后生长发育状况，生长曲线，智力发育情况。青春期发育情况：第二性征及外生殖器发育，晨勃、遗精或**的次数频率，月经来潮，身高迅速增长等。有无合并嗅觉异常、色盲、神经性耳聋等DSD常见合并表型。诊疗史：是否用过激素替代治疗。既往史：有无腮腺炎、颅脑外伤、颅脑肿瘤或手术等病史。家族史：家族中有无近亲婚配史、有无兄弟姐妹、有无类似此病史。
实验室检查
性激素检测是最基本的评估指标，包括：黄体生成激素、促卵泡激素、催乳素、孕酮、睾酮、雌二醇；甲状腺轴功能评估；肾上腺轴功能评估；其他类固醇激素检测：包括脱氢表雄酮、雄烯二酮、双氢睾酮、游离睾酮和性激素结合球蛋白等；染色体核型分析；必要时，进行兴奋试验：如促性腺激素释放激素兴奋试验，人绒毛膜促性腺激素兴奋试验，胰岛素低血糖兴奋试验，促肾上腺皮质激素兴奋试验等；前列腺**超、子宫附件彩超、肾上腺CT、垂体磁共振成像；左手及腕骨龄片；基因诊断资料等。
另外，下丘脑GnRH分泌脉冲也是重要的考察指标。据2011年的文献报道，个体在胚胎时期，HG轴处于激活状态并维持到出生后数月或数年后，出现中枢抑制，即HG轴出现静息状态，青春期前HG轴重新开始活跃并促进性成熟。
02
定性诊断
DSD按性激素检测指标、促性腺激素分泌水平分为高促性腺激素性功能减退症、低促性腺激素性功能减退症和正促性腺激素性功能减退症。按照LHFSH水平来评价：LHFSH升高，若性激素分泌下降，可能是因为性腺发育不良，即LHFSH抵抗，常见疾病包括Klinefelter综合征、Turner综合征、原发性腺发育不良等；若性激素分泌下降，则可能是因为性激素不敏感，如完全性雄性激素不敏感综合征。LHFSH水平下降，若性激素水平下降，可能是因为下丘脑或垂体功能缺陷，常见疾病如特发性Gn性腺功能减退症、先天性或继发性垂体功能减退症；若性激素分泌升高，则可能是因为性激素合成过多，常见如性腺肿瘤。LHFSH正常，则情况较为复杂，需结合患者具体临床表现综合判断。常见如多囊卵巢综合征、部分性雄激素不敏感综合征、5α-还原酶缺陷症、先天性肾上腺皮质增生症、部分性性激素合成不足、卵巢DSD等。
高促性腺激素性腺功能减退症
高Gn性腺功能减退症大体分为先天性和后天性两类。先天性高Gn性腺功能减退症疾病可通过染色体核型分析与基因筛查结果得到，其疾病包括：Klinefeher综合征、Turner综合征、单纯性性腺发育不良、唯支持细胞综合征、46，XX**DSD、46，XY完全性腺发育不良、卵睾DSD、雄激素不敏感综合征、17α-羟化酶缺陷症等。后天性高促Gn性腺功能减退症是通过详细的病史询问获得，包括多分泌腺自身免疫综合征，放射性损伤、外伤、药物导致的DSD，病毒性**炎等。
按染色体异常与否，可分为染色体核型异常型和染色体核型正常型。染色体核型异常型主要包括45，X0、45，X046、XX嵌合体、47，XXY、47，XXX等染色体异常。染色体核型正常型主要包括单纯性腺发育不良；染色体表型与染色体核型不一致，主要包括46，XX男性、46，XY女性和卵睾DSD；性激素合成酶缺陷，如芳香化酶缺陷症、17α-羟化酶缺陷症；性激素作用缺陷，如雄激素不敏感综合征，LH抵抗综合征。
Klinefelter综合征
其典型核型为47，XXY或46，XY47，XXY嵌合。少见核型为48，XXXY、48，XXYY、49，XXXYY、49，XXXXY等。主要的临床表现为：**小而质硬、**短小、男性**发育、类无睾体型、不同程度智力低下、高Gn、低雄激素等。
Turner综合征
其典型核型为45，X0或45，X046，XX嵌合；少见核型为45，X046，XY嵌合、45，X047，XXX。结构异常核型常见的是：46，XXi、46，XXi、46，XXq-、46，XX-、46，X，r等。主要临床表现为：卵巢发育不良、原发性闭经、身材矮小、多发性色素痣、肘外翻、蹼颈、盾胸、第4掌骨短、主动脉瓣畸形、高Gn和低雌激素等。
性反转
指的是染色体表型与性腺表型相反的一类疾病。基因表型主要为2种：46，XY女性，染色体核型46，XY，性腺为卵巢，外生殖器为女性；46，XX男性，染色体核型46，XX，性腺为**，外生殖器为男性。此类患者多数发育不良，如卵巢多为条索状性腺，且有恶变可能。
卵睾DSD
该病是指个体同时有**和卵巢两种性腺组织的DSD。体内所具**和卵巢皆可有内分泌功能，即体内同时有雄激素和雌激素，但常以其中一种激素占优势。外生殖器可表现为女性，也可表现为男性，第二性征的发育往往随占优势的激素而定，因此Gn水平也可以正常。依据性腺的具体类型和位置，可分为：单侧性，一侧为卵睾，另一侧为卵巢或**；双侧型，两侧均为卵睾；分侧型，一侧为卵巢，另一侧为**。
性激素合成缺陷
主要是因为在类固醇激素的合成过程中，缺少细胞色素45017和17α-羟化酶17，20-碳链裂解酶，CY的缺乏会导致17-羟孕烯醇酮、17-羟孕酮、脱氢表雄酮、雄烯二酮合成的缺乏，最终导致睾酮和雌二醇的合成减少。临床表现多为男性假两性畸形，女性性幼稚；同时常伴有高血压、低血钾、肾上腺皮质增生等症状。
低促性腺激素性腺功能减退症
低Gn性腺功能减退症的主要成因是下丘脑病变和垂体病变。造成下丘脑病变的成因主要包括过度运动、神经性厌食、神经胶质瘤、浸润性疾病、GnRH类似物的使用、颅脑照射、外伤、特发性GnRH合成或分泌异常等；而造成垂体病变的原因主要包括：垂体占位性病变、颅咽管瘤、泌乳素瘤、生殖细胞瘤、其他肿瘤或囊肿、占位性病变术后、颅脑照射、垂体卒中、外伤等。但也有部分患者也可因性激素合成过多，使Gn合成被反馈性抑制。
IHH
IHH是一类由于下丘脑GnRH合成、释放或作用缺陷，导致垂体Gn和性腺性激素合成不足，青春期发育延迟或缺失、不育的一类疾病。根据是否合并嗅觉异常，IHH可分为两类：伴有嗅觉缺失或减退的卡尔曼综合征和嗅觉正常的IHH。
IHH的发病机制为：GnRH神经元在胚胎时期从嗅板途经嗅球迁移到下丘脑弓状核，在迁移过程完成分化、增殖、成熟。参与该过程的基因突变可能导致IHH的发生；IHH是一个遗传异质性疾病，可表现为常染色体显性遗传，常染色体隐性遗传及X-连锁隐性遗传，且不同遗传模式对应不同致病基因，目前已知30余个IHH致病基因。
IHH的诊断标准如下：无自发青春期发育；性激素水平低于正常；LHFSH低于正常或处于正常低限；垂体功能正常；年龄大于18岁，伴有嗅觉减退可将年龄放宽至16岁；需与体质性青春期延迟相鉴别。
先天性垂体功能减退症
致病原因包括：围产期损伤、缺氧；围产期感染；垂体发育和转录有关的基因异常，与先天性垂体功能减退症有关的基因主要包括Hesx1、itx1itx2、Lhx3Lhx4、G1i2rol、it1、Six6Sox3、Tit／Txl9、SF-1等，多条内分泌轴同时存在功能缺陷。
正促性腺激素性腺功能减退症
正Gn性腺功能减退症较为复杂，需通过综合分析确定。常见成因包括：HG轴节律异常、CAH、部分性性激素合成缺陷、部分性性激素作用缺陷。
CAH
CAH是较常见的常染色体隐性遗传病，是由于皮质激素合成过程中所需酶的先天缺陷所致皮质醇合成不足，负反馈作用于垂体，导致ACTH增多，进而使得肾上腺皮质增生，皮质醇前体物质及其他类固醇激素合成增多而出现一系列临床表现。CAH的分类主要包括：类脂性肾上腺增生症、17α-羟化酶17，20-碳链裂解酶缺陷症、3β类固醇脱氢酶缺陷症、21α-羟化酶缺陷症、11β-羟化酶缺陷症。
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11β-羟化酶缺陷症是因为CY111缺失造成的雄激素合成过多，导致女性男性化，男性性早熟，同时常伴随高血压、低血钾和肾上腺皮质增生。
5α-还原酶缺陷症是因为类固醇5α-还原酶2缺失造成的双氢睾酮合成不足，导致不同程度的尿道下裂。
COS
COS的诊断标准为：稀发排卵或无排卵；高雄激素的临床表现和或高雄激素血症；一侧或双侧≥12个小卵泡，直径2～9mm，和或卵巢体积大于10ml；排他：排除CAH、库欣病、肿瘤等疾病。其中、、符合任意两项+即为确诊，符合2003年鹿特丹COS诊断标准。
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