549.副业过多
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急性早幼粒细胞白血病的综合诊疗指南于2009年公布后，多项研究再次提供了重要发现，尤其是三氧化二砷在APL一线治疗中的价值。
时隔十年，欧洲白血病网专家组通过回顾近年来的APL领域新进展，并基于循证学及专家经验的前提下发表了最新版的ELN急性早幼粒细胞白血病诊疗指南。
疑似APL患者的处理策略
为了避免APL患者的早期死亡，对于疑似APL的患者应给予立即住院及相关治疗。APL的诊断需要在遗传学层面上进行确诊，但在APL确诊前，一旦怀疑APL就应立即给予ATRA等其他治疗措施来降低凝血功能紊乱的风险。
1.遗传学诊断
遗传学层面上进行APL快速确诊尤为必要。遗传学诊断方法包括常规核型分析、荧光原位杂交技术、逆转录聚合酶链反应等。其中，FISH和PML蛋白抗体的免疫荧光检测是更为快速，且敏感性及特异常更佳的检测手段。
在接受ATRA联合化疗的APL患者中，FLT3-ITD基因突变的预后价值尚存在争议。最近的研究数据表明，FLT3-ITD基因突变不会对ATRA联合ATO治疗的APL患者产生不良预后影响。同样的，WT1、NRAS、KRAS等基因突变的预后价值亦不明确，故不对以上基因进行常规检测。
2.凝血功能紊乱的支持治疗
在过去十年中，APL凝血功能紊乱的支持治疗策略并无明显改变。需要指出的是，血小板计数及凝血功能应每天进行检测，必要情况下可更为频繁。支持治疗方面，主要包括FIB、冷沉淀、血小板及新鲜冰冻血浆等血制品的输注。应保持FIB≥100~150mgdl、PLT≥&t109L、INR1.5。此外，上述支持治疗应在APL诱导治疗期间继续进行，直至患者的临床表现、实验室检查均显示无凝血功能紊乱。
在诱导治疗前或诱导缓解期，应用肝素、氨甲环酸、其他抗凝剂或抗纤溶药物能否降低APL凝血功能紊乱而导致的大出血及血栓形成风险目前仍存在疑问。因此，本指南并不在临床试验外的情况下常规应用。
部分研究数据显示，在APL凝血功能紊乱情况下，脑卒中及大血栓形成的管理具有极大的难度。如果出现了导管相关性血栓形成，此时应当尽快拔除中心静脉置管。严重的血栓栓塞患者应考虑应用普通肝素，如果应用低分子肝素，其剂量应根据PLT进行调整。
自2009年以来，在采用重组人因子Ⅶa来降低APL相关出血风险方面并未取得额外的新进展。2008年后，日本的医疗中心就一直采用重组人可溶性血栓调节蛋白来治疗血管内弥散性出血，这种抗凝剂被认为可抑制纤维蛋白溶解、炎症及血管内皮破坏等。
一项Ⅲ期临床研究显示，重组人可溶性血栓调节蛋白能显著改善血液恶性肿瘤或感染导致的DIC结局，并且这一结论在另外的回顾性研究中得到证实。
然而，即便疗效显著，ELN专家组仍不在临床研究之外应用重组人可溶性血栓调节蛋白治疗DIC。
原因在于其疗效尚有待前瞻性对照研究进一步明确。
3.全反式维A酸的应用
一旦怀疑为APL，则应立即接受ATRA治疗，如果后续遗传学或分子生物学检测不支持APL的诊断，则应停止ATRA治疗。
对于WBC≤10&t109L的患者，ATO及化疗等抗白血病的药物不宜早期应用，直至APL在遗传学层面上得到确诊。
对于WBC10&t109L的患者，即便APL尚未完全确诊，应立即进行化疗药物进行细胞减灭治疗。在化疗为基础的方案中，去甲柔红霉素柔红霉素+阿糖胞苷是临床上应用最为频繁的方案。在ATO为基础的方案中，羟基脲2~4gd、去甲柔红霉素12mgm2或GemtuzumabOzogamicin6~9mgm2是最为常用的。
在分化综合征方面，某些研究预防性应用糖皮质激素，但其疗效尚不明确。即便如此，对于WBC&t109L且在ATRA治疗后出现WBC升高的患者，本指南应用预防性糖皮质激素。
新诊断APL患者的治疗
1.支持治疗
2009年后，新诊断APL患者的支持治疗并无显著改变。凝血功能紊乱、白细胞增多、ATRA+ATO治疗中的并发症、APL分化综合征的预防等多方面的支持治疗。
治疗策略
非高危APL患者
在两项近期的Ⅲ期临床研究中，均比较了ATRA联合ATO方案对比ATRA联合化疗方案在非高危APL患者中的疗效及安全性的优劣。其结果表明：ATRA联合ATO方案的疗效及安全性明显更佳，是非高危APL患者的治疗方案。
此外，一项长期、非随机、单中心临床研究的结果显示：对于WBC≦10&t109L的APL患者而言，ATRA联合ATO可使患者达到持久的缓解，这一结果与上述两项Ⅲ期研究的结果相一致。???.
综上结果，该指南ATRA联合ATO作为新诊断、非高危APL患者的首选标准治疗方案。
高危APL患者
目前，高危APL患者具有两种治疗方案，分别为：①ATRA+ATO+其他降细胞性化疗；②ATRA联合化疗。而现有的研究结果并未显示此两种治疗方案的优劣性，尽管如此，将ATO应用于高危APL患者的治疗中还没有更高循证依据。因此，美国食品药品监督管理局及欧洲制药监管局目前仍限制ATO应用于非高危APL患者中。
1）ATRA+含ATO的方案
①在仅有的一项随机研究中，比较了ATRA联合化疗对比ATRA联合ATO两种方案对高危APL患者的疗效优劣，结果显示两种方案的疗效并无显著差异。
②在其他研究中，MDAnderson癌症中心及上海的医疗中心分别比较了ARTA+ATO+GO单抗方案，ATRA联合化疗、ARTA+ATO+巩固化疗方案，ATRA联合化疗方案对APL患者的疗效优劣，其结果显示：对非高危APL患者而言，ATRA+ATO+其他药物方案具有疗效优势。然而，对于高危APL患者而言，ATRA+ATO+其他药物方案并无显著优势。
③在一项来自澳大利亚白血病及淋巴瘤工作组的研究中，比较了ARTA+含ATO方案对比ATRA+化疗方案对APL患者疗效的差异性。结果显示：无论对于低危或高危APL患者，ATRA+含ATO方案相比较于ATRA+化疗方案均显示出疗效优势。正是基于该研究的结果，澳大利亚批准ATRA+含ATO方案作为所有危险分层APL患者的标准治疗方案。该方案的具体用法为：采用ATRA+ATO+去甲柔红霉素作为诱导治疗；2个疗程的ATRA+ATO作为巩固治疗；2年ATRA+低剂量ATO作为维持治疗。
需要特别强调的是，由于单臂研究存在较大的异质性，因此该指南并不将ATRA+ATO+其他化疗方案作为高危APL患者的标准治疗方案。
2）ATRA+化疗的方案
①过去20年内，相关研究显示：ATRA+化疗方案在治疗高危APL患者时未见原发性耐药的发生，完全缓解率为90%~95%，长期生存率可达85%~90%。目前，ATRA+蒽环类药物的方案可获得最佳的诱导治疗效果，其中ATRA+柔红霉素+阿糖胞苷方案与ATRA+去甲氧柔红霉素方案的CR基本相同。
②巩固治疗方面，至少接受≥2个疗程的ATRA+蒽环类药物治疗。PETHEMAHOVON以及theInternationalConsortium的研究比较了ATRA+去甲柔红霉素方案对比ATRA+柔红霉素方案对高危APL患者的疗效差异，结果显示：该两种巩固治疗方案在原发耐药发生率、分子学及血液学复发率等方面基本相似。
③尽管中、高剂量阿糖胞苷在高危APL患者巩固治疗中的作用尚存疑问，但大部分研究均对WBC10&t109L且60岁的APL患者，至少接受1个疗程的中、高剂量阿糖胞苷治疗。
剂量、方案及不同剂型的应用
相比较于ATRA联合化疗方案，ATRA联合ATO方案在非高危APL患者中具有疗效优势，但不同研究中的ATO剂量并不一致。在Italian-German临床研究中，ATO的用法为0.15mgkg；而在NCRI的研究中，ATO的用法为0.25~0.30mgkg。
在ATO治疗中，约70%的非高危APL患者会出现白细胞增高，当白细胞明显增高时，可考虑应用羟基脲2gd或去甲氧柔红霉素12mgm2，或者GO单抗6~9mgm2进行治疗。
多项研究表明，对于新诊断或复发性APL患者，口服型砷剂衍生物可替代静脉应用的ATO。
近来，中国的APL合作组开展了两项随机研究，比较了静脉应用ATO与口服复发黄黛片在新诊断APL患者中的疗效，结果显示两者并无显著差异。
香港的单中心研究显示，口服ATO砷剂亦可使复发性APL患者获得良好的长期生存。
4.中枢神经系统白血病的预防
ATO治疗时代，尚无确切数据证实是否应当进行中枢神经系统白血病的预防。目前认为，CNSL预防应限于诊断时WBC10&t109L、伴有中枢神经系统出血或复发风险增加的APL患者。
强烈建议CNSL的预防应在APL患者达到完全缓解后方可进行，而不应该在诱导治疗未达CR时进行。
5.诱导治疗的疗效评价标准
由于ATRA+化疗或ATRA+ATO治疗APL时基本无耐药性发生，因此PMLRARA阳性的APL患者绝大部分可达到CR。
在APL治疗中，ATRA及ATO两种诱导分化的药物建议持续应用至达到CR，即骨髓中的原始细胞比例5%。研究显示，ATRA+ATO或ATRA+化疗使APL达到完全缓解的时间为4～5周，少部分患者可能需要8～10周。
6.巩固治疗完成后的疗效评价、病情监测
巩固治疗完成后，分子学检测的结果对于判断APL复发具有至关重要的价值，达到分子学CR且MRD阴性是APL巩固治疗的理想目标。
若巩固治疗完成后MRD阳性，则建议在2周内再次复查以确定；对于由MRD阴性转为阳性的患者，亦是如此处理。
MRD监测对于早期判断复发、改善APL患者生存期具有关键价值，但由于非高危APL患者的复发率较低而长期MRD监测的花费昂贵，因此本指南不对非高危APL进行规律的MRD监测；而高危APL应进行规律的MRD监测。
实时荧光定量PCR是APL患者分子学监测的标准手段，相较于RT-PCR而言，对于疾病缓解的情况具有更佳的评估效应。
在MRD监测方面，由于RT-PCR是一项敏感性较低的MRD检测手段，因此若连续2次RT-PCR的MRD检测结果均为阳性，则可以明确为真正的MRD阳性。反之，由于RQ-PCR的敏感性更高，若RQ-PCR检测到PMLRARA转录水平较低时，则不能确定为真正的MRD阳性。对于此类患者，若连续2次检测到PMLRARA转录水平处于上升中，则可明确为真正的MRD阳性。
对于达到MRD阴性的APL患者而言，建议第1年每月复查血常规，第2～3年每3～4个月复查血常规。
7.巩固治疗后管理策略
巩固治疗结束后，对于分子学复发或分子学水平疾病持续存在的APL患者，则需要立即进行治疗，最佳的治疗手段为造血干细胞移植。此外，可采用ATRA+ATO及ATRA+化疗两种方案相互切换，从而诱导APL患者再次达到缓解；也可应用GO单抗进行治疗，但只能作为造血干细胞移植治疗前的桥接治疗。
对于非高危APL患者而言，维持治疗的价值尚不十分明确。相关研究表明，此类患者即便不进行维持治疗，其疗效亦无明显劣势。而对于ATRA+化疗方案治疗的高危APL患者而言，则接受维持治疗。日本的一项研究显示，此类患者接受维持治疗可产生RFS获益。
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时隔十年，欧洲白血病网专家组通过回顾近年来的APL领域新进展，并基于循证学及专家经验的前提下发表了最新版的ELN急性早幼粒细胞白血病诊疗指南。
疑似APL患者的处理策略
为了避免APL患者的早期死亡，对于疑似APL的患者应给予立即住院及相关治疗。APL的诊断需要在遗传学层面上进行确诊，但在APL确诊前，一旦怀疑APL就应立即给予ATRA等其他治疗措施来降低凝血功能紊乱的风险。
1.遗传学诊断
遗传学层面上进行APL快速确诊尤为必要。遗传学诊断方法包括常规核型分析、荧光原位杂交技术、逆转录聚合酶链反应等。其中，FISH和PML蛋白抗体的免疫荧光检测是更为快速，且敏感性及特异常更佳的检测手段。
在接受ATRA联合化疗的APL患者中，FLT3-ITD基因突变的预后价值尚存在争议。最近的研究数据表明，FLT3-ITD基因突变不会对ATRA联合ATO治疗的APL患者产生不良预后影响。同样的，WT1、NRAS、KRAS等基因突变的预后价值亦不明确，故不对以上基因进行常规检测。
2.凝血功能紊乱的支持治疗
在过去十年中，APL凝血功能紊乱的支持治疗策略并无明显改变。需要指出的是，血小板计数及凝血功能应每天进行检测，必要情况下可更为频繁。支持治疗方面，主要包括FIB、冷沉淀、血小板及新鲜冰冻血浆等血制品的输注。应保持FIB≥100~150mgdl、PLT≥&t109L、INR1.5。此外，上述支持治疗应在APL诱导治疗期间继续进行，直至患者的临床表现、实验室检查均显示无凝血功能紊乱。
在诱导治疗前或诱导缓解期，应用肝素、氨甲环酸、其他抗凝剂或抗纤溶药物能否降低APL凝血功能紊乱而导致的大出血及血栓形成风险目前仍存在疑问。因此，本指南并不在临床试验外的情况下常规应用。
部分研究数据显示，在APL凝血功能紊乱情况下，脑卒中及大血栓形成的管理具有极大的难度。如果出现了导管相关性血栓形成，此时应当尽快拔除中心静脉置管。严重的血栓栓塞患者应考虑应用普通肝素，如果应用低分子肝素，其剂量应根据PLT进行调整。
自2009年以来，在采用重组人因子Ⅶa来降低APL相关出血风险方面并未取得额外的新进展。2008年后，日本的医疗中心就一直采用重组人可溶性血栓调节蛋白来治疗血管内弥散性出血，这种抗凝剂被认为可抑制纤维蛋白溶解、炎症及血管内皮破坏等。
一项Ⅲ期临床研究显示，重组人可溶性血栓调节蛋白能显著改善血液恶性肿瘤或感染导致的DIC结局，并且这一结论在另外的回顾性研究中得到证实。
然而，即便疗效显著，ELN专家组仍不在临床研究之外应用重组人可溶性血栓调节蛋白治疗DIC。
原因在于其疗效尚有待前瞻性对照研究进一步明确。
3.全反式维A酸的应用
一旦怀疑为APL，则应立即接受ATRA治疗，如果后续遗传学或分子生物学检测不支持APL的诊断，则应停止ATRA治疗。
对于WBC≤10&t109L的患者，ATO及化疗等抗白血病的药物不宜早期应用，直至APL在遗传学层面上得到确诊。
对于WBC10&t109L的患者，即便APL尚未完全确诊，应立即进行化疗药物进行细胞减灭治疗。在化疗为基础的方案中，去甲柔红霉素柔红霉素+阿糖胞苷是临床上应用最为频繁的方案。在ATO为基础的方案中，羟基脲2~4gd、去甲柔红霉素12mgm2或GemtuzumabOzogamicin6~9mgm2是最为常用的。
在分化综合征方面，某些研究预防性应用糖皮质激素，但其疗效尚不明确。即便如此，对于WBC&t109L且在ATRA治疗后出现WBC升高的患者，本指南应用预防性糖皮质激素。
新诊断APL患者的治疗
1.支持治疗
2009年后，新诊断APL患者的支持治疗并无显著改变。凝血功能紊乱、白细胞增多、ATRA+ATO治疗中的并发症、APL分化综合征的预防等多方面的支持治疗。
治疗策略
非高危APL患者
在两项近期的Ⅲ期临床研究中，均比较了ATRA联合ATO方案对比ATRA联合化疗方案在非高危APL患者中的疗效及安全性的优劣。其结果表明：ATRA联合ATO方案的疗效及安全性明显更佳，是非高危APL患者的治疗方案。
此外，一项长期、非随机、单中心临床研究的结果显示：对于WBC≦10&t109L的APL患者而言，ATRA联合ATO可使患者达到持久的缓解，这一结果与上述两项Ⅲ期研究的结果相一致。???.
综上结果，该指南ATRA联合ATO作为新诊断、非高危APL患者的首选标准治疗方案。
高危APL患者
目前，高危APL患者具有两种治疗方案，分别为：①ATRA+ATO+其他降细胞性化疗；②ATRA联合化疗。而现有的研究结果并未显示此两种治疗方案的优劣性，尽管如此，将ATO应用于高危APL患者的治疗中还没有更高循证依据。因此，美国食品药品监督管理局及欧洲制药监管局目前仍限制ATO应用于非高危APL患者中。
1）ATRA+含ATO的方案
①在仅有的一项随机研究中，比较了ATRA联合化疗对比ATRA联合ATO两种方案对高危APL患者的疗效优劣，结果显示两种方案的疗效并无显著差异。
②在其他研究中，MDAnderson癌症中心及上海的医疗中心分别比较了ARTA+ATO+GO单抗方案，ATRA联合化疗、ARTA+ATO+巩固化疗方案，ATRA联合化疗方案对APL患者的疗效优劣，其结果显示：对非高危APL患者而言，ATRA+ATO+其他药物方案具有疗效优势。然而，对于高危APL患者而言，ATRA+ATO+其他药物方案并无显著优势。
③在一项来自澳大利亚白血病及淋巴瘤工作组的研究中，比较了ARTA+含ATO方案对比ATRA+化疗方案对APL患者疗效的差异性。结果显示：无论对于低危或高危APL患者，ATRA+含ATO方案相比较于ATRA+化疗方案均显示出疗效优势。正是基于该研究的结果，澳大利亚批准ATRA+含ATO方案作为所有危险分层APL患者的标准治疗方案。该方案的具体用法为：采用ATRA+ATO+去甲柔红霉素作为诱导治疗；2个疗程的ATRA+ATO作为巩固治疗；2年ATRA+低剂量ATO作为维持治疗。
需要特别强调的是，由于单臂研究存在较大的异质性，因此该指南并不将ATRA+ATO+其他化疗方案作为高危APL患者的标准治疗方案。
2）ATRA+化疗的方案
①过去20年内，相关研究显示：ATRA+化疗方案在治疗高危APL患者时未见原发性耐药的发生，完全缓解率为90%~95%，长期生存率可达85%~90%。目前，ATRA+蒽环类药物的方案可获得最佳的诱导治疗效果，其中ATRA+柔红霉素+阿糖胞苷方案与ATRA+去甲氧柔红霉素方案的CR基本相同。
②巩固治疗方面，至少接受≥2个疗程的ATRA+蒽环类药物治疗。PETHEMAHOVON以及theInternationalConsortium的研究比较了ATRA+去甲柔红霉素方案对比ATRA+柔红霉素方案对高危APL患者的疗效差异，结果显示：该两种巩固治疗方案在原发耐药发生率、分子学及血液学复发率等方面基本相似。
③尽管中、高剂量阿糖胞苷在高危APL患者巩固治疗中的作用尚存疑问，但大部分研究均对WBC10&t109L且60岁的APL患者，至少接受1个疗程的中、高剂量阿糖胞苷治疗。
剂量、方案及不同剂型的应用
相比较于ATRA联合化疗方案，ATRA联合ATO方案在非高危APL患者中具有疗效优势，但不同研究中的ATO剂量并不一致。在Italian-German临床研究中，ATO的用法为0.15mgkg；而在NCRI的研究中，ATO的用法为0.25~0.30mgkg。
在ATO治疗中，约70%的非高危APL患者会出现白细胞增高，当白细胞明显增高时，可考虑应用羟基脲2gd或去甲氧柔红霉素12mgm2，或者GO单抗6~9mgm2进行治疗。
多项研究表明，对于新诊断或复发性APL患者，口服型砷剂衍生物可替代静脉应用的ATO。
近来，中国的APL合作组开展了两项随机研究，比较了静脉应用ATO与口服复发黄黛片在新诊断APL患者中的疗效，结果显示两者并无显著差异。
香港的单中心研究显示，口服ATO砷剂亦可使复发性APL患者获得良好的长期生存。
4.中枢神经系统白血病的预防
ATO治疗时代，尚无确切数据证实是否应当进行中枢神经系统白血病的预防。目前认为，CNSL预防应限于诊断时WBC10&t109L、伴有中枢神经系统出血或复发风险增加的APL患者。
强烈建议CNSL的预防应在APL患者达到完全缓解后方可进行，而不应该在诱导治疗未达CR时进行。
5.诱导治疗的疗效评价标准
由于ATRA+化疗或ATRA+ATO治疗APL时基本无耐药性发生，因此PMLRARA阳性的APL患者绝大部分可达到CR。
在APL治疗中，ATRA及ATO两种诱导分化的药物建议持续应用至达到CR，即骨髓中的原始细胞比例5%。研究显示，ATRA+ATO或ATRA+化疗使APL达到完全缓解的时间为4～5周，少部分患者可能需要8～10周。
6.巩固治疗完成后的疗效评价、病情监测
巩固治疗完成后，分子学检测的结果对于判断APL复发具有至关重要的价值，达到分子学CR且MRD阴性是APL巩固治疗的理想目标。
若巩固治疗完成后MRD阳性，则建议在2周内再次复查以确定；对于由MRD阴性转为阳性的患者，亦是如此处理。
MRD监测对于早期判断复发、改善APL患者生存期具有关键价值，但由于非高危APL患者的复发率较低而长期MRD监测的花费昂贵，因此本指南不对非高危APL进行规律的MRD监测；而高危APL应进行规律的MRD监测。
实时荧光定量PCR是APL患者分子学监测的标准手段，相较于RT-PCR而言，对于疾病缓解的情况具有更佳的评估效应。
在MRD监测方面，由于RT-PCR是一项敏感性较低的MRD检测手段，因此若连续2次RT-PCR的MRD检测结果均为阳性，则可以明确为真正的MRD阳性。反之，由于RQ-PCR的敏感性更高，若RQ-PCR检测到PMLRARA转录水平较低时，则不能确定为真正的MRD阳性。对于此类患者，若连续2次检测到PMLRARA转录水平处于上升中，则可明确为真正的MRD阳性。
对于达到MRD阴性的APL患者而言，建议第1年每月复查血常规，第2～3年每3～4个月复查血常规。
7.巩固治疗后管理策略
巩固治疗结束后，对于分子学复发或分子学水平疾病持续存在的APL患者，则需要立即进行治疗，最佳的治疗手段为造血干细胞移植。此外，可采用ATRA+ATO及ATRA+化疗两种方案相互切换，从而诱导APL患者再次达到缓解；也可应用GO单抗进行治疗，但只能作为造血干细胞移植治疗前的桥接治疗。
对于非高危APL患者而言，维持治疗的价值尚不十分明确。相关研究表明，此类患者即便不进行维持治疗，其疗效亦无明显劣势。而对于ATRA+化疗方案治疗的高危APL患者而言，则接受维持治疗。日本的一项研究显示，此类患者接受维持治疗可产生RFS获益。
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